Urodzony w 1953 roku w Grimmie, miał zostać robotnikiem budowlanym, zanim zdecydował się na rozpoczęcie studiów aktorskich w Lipsku w 1975 roku. W 1983 roku przystąpił do Deutsches Theater. Zagrał w szeregu NRD-owskich produkcji przed przyjęciem roli, która przyniosła mu popularność – „Pajęcza sieć” Bernharda Wickiego. W latach 90. grał w filmach Michaela Hanekego „Wideo Benny’ego”, „Funny Games” oraz „Zamek”. Szczególną uwagę krytyki zwrócił jego występ jako doktora Mengelego w obrazie „Amen” Costy Gavrasa.
Reżyser o Ulrichu Mühe: „Nawet po roku owocnej współpracy z nim, nadal zwracam się do niego „panie Mühe”. Zachowuje dystans, by chronić swoją prywatność i twórczość. Łączy w sobie dar intelektu i wrażliwości.. W „Sylvii” Ted Hughes mówi o poezji „To nie jest jak magia – to jest magia”. To samo mogę powiedzieć o aktorskim talencie Mühe’go.